Schussfahrt der Stammzellen
Die Epigenetiker 
halten den Schlüssel zur besseren Stammzell- und Klonforschung in Händen
von Sascha Karberg 

Skifahren und Embryonalentwicklung haben mehr gemeinsam, als man denkt. Diesen Eindruck  vermittelt ein 60 Jahre altes Modell des Entwicklungsbiologen Conrad H. Waddington. An dessen  Bedeutung für die aktuelle Forschung wurde am Wochenende im Rahmen einer gemeinsamen Tagung von Stammzell-, Klonforschern und einer neuen Molekularbiologen-Gattung, den  Epigenetikern, im Berliner Harnack-Haus der Max-Planck-Gesellschaft erinnert. 

Ebenso wie Wintersportler sich auf verschiedene Pisten verteilen, um ins Tal zu fahren, entscheiden  sich auch die frühen Embryonalzellen für bestimmte Entwicklungswege. An der Bergstation stehen  noch alle Wege offen. Aber mit jedem zurückgelegten Höhenmeter nehmen die Möglichkeiten ab.  Nach der Ankunft im Tal, wo kein Schnee mehr liegt, ist die Differenzierungsfahrt in Haut-, Leber- oder Hirnzelle zu Ende. 

"In der Stammzellforschung versucht man, aus einem Zelltyp einen anderen herzustellen, indem man  die Zelle gewissermaßen umprogrammiert", sagte Wolf Reik. Der Entwicklungsbiologe am Babraham  Institut im britischen Cambridge benutzte das Waddington-Modell auf der Tagung, um zu verdeutlichen, dass es große Barrieren gibt, die eine solche Umprogrammierung verhindern. "Es ist  schwer, von dem einen Waddingtonschen Tal ins nächste zu kommen", sagte Reik. "Die Berge zwischen den Tälern stellen die Hürden dar, die man nehmen muss, um eine Leberzelle in eine  Hirnzelle zu verwandeln." 

Die Besonderheit einer Zelle wird durch die Gene festgelegt. In jeder Zelle sind jedoch die gleichen  Gene enthalten - insgesamt sind es schätzungsweise dreißigtausend. Da sich an den Genen selbst  nichts ändert, muss die Unterschiedlichkeit der Zellen epi-genetischer Natur sein (griechisch epi   neben). Das heißt, neben dem genetischen Code gibt es Markierungen, die dafür sorgen, dass in  einem Gewebe auch die richtigen, gewebetypischen Gene aktiv sind. 

"Zellen sammeln auf dem Weg in Waddingtons Täler immer mehr epigenetische Markierungen", sagte  Reik. Deshalb bezeichnete Waddington sein Modell als epigenetische Landschaft. 

Eine der wichtigsten epigenetischen Prägungen beim Menschen ist die chemische Veränderung der  Base Cytosin. Dabei handelt es sich um einen der vier Grundbausteine des DNA-Fadens. Cytosin  kann mit einer Methylgruppe versehen werden. Methylierte Gene können (in der Regel) nicht mehr  eingeschaltet werden, denn die Methylgruppen wirken für die Genaktivierungsmaschinerie der Zelle  wie unüberwindliche Hindernisse. Während der Entwicklung der Zellen sind die Methylierungen wie Pistenbegrenzungen für Skifahrer: Sie weisen den Zellen den Weg. Die Methylmarkierungen sind  wichtig dafür, welche Gene aktiv und welche inaktiv sind. So ist jeder Zelltyp und jedes  Entwicklungsstadium der Zellen an seinem unverwechselbaren Methylierungsmuster zu erkennen. 

Dennoch gibt es unterschiedliche Möglichkeiten, den Weg der Zellen durch Waddingtons  epigenetische Landschaft gezielt zu verändern. Die Stammzellforscher versuchen es zum Beispiel mit  folgender Strategie: Sie versuchen die Zellen noch während der Fahrt abzufangen - dann also, wenn sich die Zellen noch für mehrere Pisten entscheiden können. Zellen in dieser Phase heißen adulte  Stammzellen. Sie kommen selten im menschlichen Körper vor. Am häufigsten finden sie sich im  Knochenmark, wo sie für die Regeneration der Blutzellen sorgen, und in der Haut. 

Um an mehr Zellen vom gewünschten Typ zu kommen, versuchen Forscher deshalb, die Zellen aus  den Tälern den Hang hinaufzutreiben. Der Fachbegriff dafür ist "Reprogrammierung". Bei adulten  Stammzellen kann man das epigenetische Programm inzwischen verändern, indem man die Zellen in  einem Cocktail aus Wachstumsfaktoren badet. Aber das funktioniert eher nach dem Prinzip Versuch  und Irrtum: Man weiß vorher nicht genau, welcher Zelltyp am Ende herauskommt. 

"Um mehr Klarheit zu gewinnen, haben wir Stammzellforscher und Epigenetiker auf dieser Tagung  zusammengebracht", sagte Jörn Walter von der Universität des Saarlandes. Er leitet mit Bernhard  Horsthemke, Humangenetiker an der Universität Essen, das erste Schwerpunktprogramm der  Deutschen Forschungsgemeinschaft zum Thema Epigenetik. Ein Ziel dabei ist, dass epigenetische  Muster bald gezielter verändert werden können. Um im Skisport-Bild zu bleiben: Damit die Forscher ihr  Ziel erreichen, sollen nun Tunnel durch die Berge gebohrt werden. Sie sollen die Umwandlung eines  Zelltyps in einen anderen ermöglichen. Fachleute sprechen dabei von "Transdifferenzierung". 

Aber auch Klonforscher interessieren sich für Epigenetik, denn in ihr könnte der Schlüssel zum  Verständnis liegen, warum so viele Klonexperimente misslingen. Beim Klonen wird der Zellkern einer Körperzelle, die längst im Tal angekommen ist, in eine zellkernfreie Eizelle eingesetzt. Bildlich  gesprochen, setzt man den erschöpften Skifahrer, der schon eine lange Abfahrt hinter sich hat,  trotzdem wieder mit dem Hubschrauber auf dem Gipfel ab. Alle notwendigen Gene für eine normale  Entwicklung sind in der "abgesetzten" Zelle vorhanden, aber dennoch enden viele der Klonembryonen  in den Gletscherspalten der Waddingtonschen Berglandschaft. 

"Die überwiegende Mehrheit geklonter Mausembryonen hat schwerwiegende Defekte im  epigenetischen Muster, nur bei etwa fünf Prozent ähneln die Methylierungsmuster denen von normalen  Embryonen", sagte Reik, der in Cambridge selbst geklonte Mausembryonen untersucht. Der  Klonforscher Eckhard Wolf, der das erste deutsche Klonkalb "Uschi" schuf, machte diese  Beobachtung auch bei seinen Klonversuchen an Kühen. "Alle Klontiere sind gleich, aber einige sind  gleicher als andere", fasste er seine Ergebnisse zusammen. "Ein großer Fortschritt für die Klontechnik wäre es, wenn es gelänge, anhand der epigenetischen Muster die entwicklungsfähigen Klone von  denen zu trennen, bei denen eine Implantation in die Gebärmutter sich gar nicht lohnen würde", sagte Reik. Normalerweise findet kurz nach der Befruchtung der Eizelle eine Neuprogrammierung der  Methylierungsmuster der mütterlichen und väterlichen DNA statt. Die genaue Untersuchung dieses  Vorgangs, "sollte Eingriffsmöglichkeiten eröffnen, entweder in die Zellen, die für das Klonen verwendet  werden, oder in die frühe Embryonalentwicklung der Klone", sagte Reik. 

Auch Krankheiten spiegeln sich in einem veränderten Methylierungsmuster wider. Inzwischen wissen  Epigenetiker zum Beispiel, dass fehlende oder falsch gesetzte Methylgruppen die Aktivierung von  Krebsgenen verursachen können. Die Berliner Biotech-Firma Epigenomics will das nutzen, um bessere Früherkennungstests für Krebs zu entwickeln. Diese sollen die Methylierungsmuster auf der  DNA von Gesunden und Kranken unterscheiden können. Erste Erfolge gibt es bei der Früherkennung  von Prostata-, Nieren- und Blutkrebs. "In sechs Jahren wollen wir einen epigenetischen Nachweis für  Prostatakrebs auf den Markt bringen", sagte Alexander Olek, Geschäftsführer der Firma. 

Die Epigenetik wird künftig womöglich auch die Diagnose von umwelt- oder ernährungsbedingten Erkrankungen wie Diabetes erleichtern. Und auch bei der Behandlung von Krankheiten dürfte die  Epigenetik demnächst von Nutzen sein: "In vielen Labors versuchen Forscher, epigenetische Informationen in Therapien umzusetzen", berichtete Jörn Walter. Die kanadische Firma Methylgene  beispielsweise hemmt die Methylierung, um Einfluss auf das Wachstum von Krebszellen zu nehmen. 

Auf ein beunruhigendes Phänomen ist Bernhard Horsthemke bei der Untersuchung von Kindern mit  dem so genannten Angelman-Syndrom gestoßen. Diese geistig und körperlich schwer behinderten  Mädchen und Jungen weisen von Geburt an schwere epigenetische Störungen bestimmter Gene auf.  Dies trifft auch auf Kinder zu, die am Beckwith-Wiedemann-Syndrom leiden, einer Störung, die unter  anderem zu Organmissbildungen führt. Horsthemke und Kollegen aus den USA entdeckten jetzt, dass  auffällig viele Kinder mit diesen Syndromen im Reagenzglas gezeugt wurden und zwar mit einer  speziellen Technik, bei der das Spermium direkt in die Eizelle gespritzt wird: die intrazytoplasmatische  Spermieninjektion, kurz ICSI. 

"Wir können noch nicht sagen, ob ICSI tatsächlich diese epigenetischen Fehler auslöst", sagte  Horsthemke, der drei Angelman-Kinder betreut, die per ICSI gezeugt wurden. "Unsere Statistik ist  zugegebenermaßen noch nicht sehr gut", gestand der Essener Forscher ein. Aber die Datengrundlage  der amerikanischen Untersuchungen zum Beckwith-Wiedemann-Syndrom sei sehr viel besser und  werde durch neue Ergebnisse einer kanadischen und einer britischen Gruppe bestätigt. Nach Ansicht  von Horsthemke gibt es "etliche Hinweise, dass das Risiko für epigenetische Fehler durch ICSI erhöht  wird". Seit einer Weile müssen die Krankenkassen die Kosten für ICSI übernehmen. Sie hatten einen Prozess verloren, bei dem sie wissenschaftliche Bedenken äußerten. Horsthemke fordert nun  längerfristige Nachuntersuchungen von ICSI-gezeugten Kindern. 
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